Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Export

@article{citeulike:615684, abstract = {Coumarin derivatives such as warfarin represent the therapy of choice for the long-term treatment and prevention of thromboembolic events. Coumarins target blood coagulation by inhibiting the vitamin K epoxide reductase multiprotein complex (VKOR). This complex recycles vitamin K 2,3-epoxide to vitamin K hydroquinone, a cofactor that is essential for the post-translational gamma-carboxylation of several blood coagulation factors. Despite extensive efforts, the components of the VKOR complex have not been identified. The complex has been proposed to be involved in two heritable human diseases: combined deficiency of vitamin-K-dependent clotting factors type 2 (VKCFD2; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 607473), and resistance to coumarin-type anticoagulant drugs (warfarin resistance, WR; OMIM 122700). Here we identify, by using linkage information from three species, the gene vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1), which encodes a small transmembrane protein of the endoplasmic reticulum. VKORC1 contains missense mutations in both human disorders and in a warfarin-resistant rat strain. Overexpression of wild-type VKORC1, but not VKORC1 carrying the VKCFD2 mutation, leads to a marked increase in VKOR activity, which is sensitive to warfarin inhibition.}, address = {Department of Human Genetics, University of W\"{u}rzburg, Biozentrum, Am Hubland, 97074 W\"{u}rzburg, Germany.}, author = {Rost, S. and Fregin, A. and Ivaskevicius, V. and Conzelmann, E. and H\"{o}rtnagel, K. and Pelz, H. J. and Lappegard, K. and Seifried, E. and Scharrer, I. and Tuddenham, E. G. and M\"{u}ller, C. R. and Strom, T. M. and Oldenburg, J.}, citeulike-article-id = {615684}, citeulike-linkout-0 = {http://dx.doi.org/10.1038/nature02214}, citeulike-linkout-1 = {http://view.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14765194}, citeulike-linkout-2 = {http://www.hubmed.org/display.cgi?uids=14765194}, comment = {ワルファリンなどのクマリン誘導体は、血栓塞栓症の長期治療および予防用の優れた薬剤である。クマリンは、ビタミンKエポキシド還元酵素多タンパク質複合体（VKOR）を阻害することにより血液凝固系を標的として作用する。VKOR複合体は、ビタミンK 2,3-エポキシドをビタミンKヒドロキノンにリサイクルする。ビタミンKヒドロキノンは、複数の血液凝固因子の翻訳後のγ-カルボキシル化に不可欠な補因子である。多大な努力にもかかわらず、VKOR複合体の構成成分は未だ同定されていない。この複合体は、ビタミンK依存性凝固因子合併欠乏症2型（VKCFD2、Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 607473）、およびクマリン系抗凝固薬耐性（ワルファリン耐性（WR）、OMIM 122700）の2つのヒト遺伝性疾患に関与すると考えられている。今回、3種の動物での連鎖情報を元に、遺伝子vitamin K epoxide reductase complex subunit 1（VKORC1）を同定した。この遺伝子は、小胞体に存在する低分子量の膜貫通タンパク質をコードしている。ヒトの疾患とワルファリン耐性ラット系統の両方で、VKORC1にはミスセンス変異が含まれる。野生型VKORC1を過剰に発現させると、VKOR活性の著しい上昇が認められ、この活性は阻害剤ワルファリンに感受性を示す。しかし、VKCFD2変異を含むVKORC1の過剰発現では活性上昇は認められない。 }, day = {5}, doi = {10.1038/nature02214}, issn = {1476-4687}, journal = {Nature}, keywords = {vitamink, vkepo-reductase, warfarin}, month = {February}, number = {6974}, pages = {537--541}, posted-at = {2006-05-06 08:52:56}, priority = {2}, title = {Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2.}, url = {http://dx.doi.org/10.1038/nature02214}, volume = {427}, year = {2004} }

TY - JOUR ID - citeulike:615684 L3 - citeulike-article-id:615684 N2 - Coumarin derivatives such as warfarin represent the therapy of choice for the long-term treatment and prevention of thromboembolic events. Coumarins target blood coagulation by inhibiting the vitamin K epoxide reductase multiprotein complex (VKOR). This complex recycles vitamin K 2,3-epoxide to vitamin K hydroquinone, a cofactor that is essential for the post-translational gamma-carboxylation of several blood coagulation factors. Despite extensive efforts, the components of the VKOR complex have not been identified. The complex has been proposed to be involved in two heritable human diseases: combined deficiency of vitamin-K-dependent clotting factors type 2 (VKCFD2; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 607473), and resistance to coumarin-type anticoagulant drugs (warfarin resistance, WR; OMIM 122700). Here we identify, by using linkage information from three species, the gene vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1), which encodes a small transmembrane protein of the endoplasmic reticulum. VKORC1 contains missense mutations in both human disorders and in a warfarin-resistant rat strain. Overexpression of wild-type VKORC1, but not VKORC1 carrying the VKCFD2 mutation, leads to a marked increase in VKOR activity, which is sensitive to warfarin inhibition. IS - 6974 JF - Nature SN - 1476-4687 AD - Department of Human Genetics, University of Würzburg, Biozentrum, Am Hubland, 97074 Würzburg, Germany. EP - 541 TI - Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. VL - 427 SP - 537 KW - vitamink KW - vkepo-reductase KW - warfarin N1 - ワルファリンなどのクマリン誘導体は、血栓塞栓症の長期治療および予防用の優れた薬剤である。クマリンは、ビタミンKエポキシド還元酵素多タンパク質複合体（VKOR）を阻害することにより血液凝固系を標的として作用する。VKOR複合体は、ビタミンK 2,3-エポキシドをビタミンKヒドロキノンにリサイクルする。ビタミンKヒドロキノンは、複数の血液凝固因子の翻訳後のγ-カルボキシル化に不可欠な補因子である。多大な努力にもかかわらず、VKOR複合体の構成成分は未だ同定されていない。この複合体は、ビタミンK依存性凝固因子合併欠乏症2型（VKCFD2、Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 607473）、およびクマリン系抗凝固薬耐性（ワルファリン耐性（WR）、OMIM 122700）の2つのヒト遺伝性疾患に関与すると考えられている。今回、3種の動物での連鎖情報を元に、遺伝子vitamin K epoxide reductase complex subunit 1（VKORC1）を同定した。この遺伝子は、小胞体に存在する低分子量の膜貫通タンパク質をコードしている。ヒトの疾患とワルファリン耐性ラット系統の両方で、VKORC1にはミスセンス変異が含まれる。野生型VKORC1を過剰に発現させると、VKOR活性の著しい上昇が認められ、この活性は阻害剤ワルファリンに感受性を示す。しかし、VKCFD2変異を含むVKORC1の過剰発現では活性上昇は認められない。 AU - Rost, S AU - Fregin, A AU - Ivaskevicius, V AU - Conzelmann, E AU - Hörtnagel, K AU - Pelz, HJ AU - Lappegard, K AU - Seifried, E AU - Scharrer, I AU - Tuddenham, EG AU - Müller, CR AU - Strom, TM AU - Oldenburg, J PY - 2004/02/05/ UR - http://dx.doi.org/10.1038/nature02214 ER -